"Det viktigste for livet er døden": et intervju med epigenetiker Sergei Kiselyov

2024 Forfatter: Malcolm Clapton | [email protected]. Sist endret: 2023-12-17 04:07

Om mus, livsforlengelse og miljøets innvirkning på genomet vårt og menneskehetens fremtid.

Sergey Kiselev - Doktor i biologiske vitenskaper, professor og leder for Epigenetics Laboratory ved Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of Sciences. I sine offentlige foredrag snakker han om gener, stamceller, mekanismer for epigenetisk arv og fremtidens biomedisin.

Lifehacker snakket med Sergey og fant ut hvordan miljøet påvirker oss og genomet vårt. Og vi lærte også hvilken biologisk alder som er tildelt oss av naturen, hva dette betyr for menneskeheten og om vi kan gi spådommer om fremtiden vår ved hjelp av epigenetikk.

Om epigenetikk og dens innvirkning på oss

– Hva er genetikk?

Opprinnelig var genetikk dyrking av erter av Gregor Mendel på 1800-tallet. Han studerte frø og prøvde å forstå hvordan arv påvirker for eksempel deres farge eller rynker.

Videre begynte forskere ikke bare å se på disse ertene fra utsiden, men klatret også inn. Og det viste seg at arven og manifestasjonen av denne eller den egenskapen er assosiert med cellekjernen, spesielt med kromosomene. Så kikket vi enda dypere, inne i kromosomet, og så at det inneholder et langt molekyl av deoksyribonukleinsyre – DNA.

Da antok vi (og beviste senere) at det er DNA-molekylet som bærer den genetiske informasjonen. Og så innså de at gener er kodet i dette DNA-molekylet i form av en bestemt tekst, som er informasjonsarvelige enheter. Vi lærte hva de er laget av og hvordan de kan kode for ulike proteiner.

Så ble denne vitenskapen født. Det vil si at genetikk er arven til visse egenskaper i en serie av generasjoner.

- Hva er epigenetikk? Og hvordan kom vi frem til at genetikk alene ikke er nok for oss til å forstå naturens struktur?

Vi klatret inn i cellen og skjønte at gener er assosiert med et DNA-molekyl, som, som en del av kromosomene, går inn i celler som deler seg og er arvet. Men når alt kommer til alt, vises en person også fra bare en celle, der det er 46 kromosomer.

Zygoten begynner å dele seg, og etter ni måneder dukker det plutselig opp en hel person, der de samme kromosomene er til stede. Dessuten er de i hver celle, hvorav det er omtrent 10 i kroppen til en voksen.¹⁴… Og disse kromosomene har de samme genene som var i den opprinnelige cellen.

Det vil si at den opprinnelige cellen - zygoten - hadde et visst utseende, klarte å dele seg i to celler, så gjorde det et par ganger til, og så endret utseendet seg. En voksen er en flercellet organisme som består av et stort antall celler. De siste er organisert i fellesskap som vi kaller stoffer. Og de danner på sin side organer, som hver har et sett med individuelle funksjoner.

Cellene i disse samfunnene er også forskjellige og utfører forskjellige oppgaver. For eksempel er blodceller fundamentalt forskjellige fra hår-, hud- eller leverceller. Og de deler seg hele tiden - for eksempel på grunn av påvirkning fra et aggressivt miljø eller fordi kroppen rett og slett har behov for vevsfornyelse. For eksempel, i hele livet vårt mister vi 300 kg epidermis - huden vår går rett og slett av.

Og under reparasjonen fortsetter tarmcellene å være tarmcellene. Og hudceller er hudceller.

Cellene som danner hårsekken og gir opphav til hårvekst, blir ikke plutselig til et blødende hodesår. Cellen kan ikke bli gal og si: "Jeg er nå blod."

Men den genetiske informasjonen i dem er fortsatt den samme som i den opprinnelige cellen - zygoten. Det vil si at de alle er genetisk identiske, men de ser forskjellige ut og utfører forskjellige funksjoner. Og dette mangfoldet av dem er også arvet i en voksen organisme.

Det er denne typen arv, supragenetisk, som er over genetikk eller utenfor den, som ble kalt epigenetikk. Prefikset "epi" betyr "ut, over, mer."

– Hvordan ser de epigenetiske mekanismene ut?

Det finnes forskjellige typer epigenetiske mekanismer - jeg vil snakke om to hovedmekanismer. Men det er andre, ikke mindre viktige.

Den første er standarden for arv av kromosompakking under celledeling.

Det gir lesbarhet av visse fragmenter av en genetisk tekst som består av nukleotidsekvenser kodet med fire bokstaver. Og i hver celle er det en to meter lang DNA-streng som består av disse bokstavene. Men problemet er at det er vanskelig å håndtere.

Ta en vanlig to meter tynn tråd, sammenkrøllet til en slags struktur. Vi vil neppe finne ut hvor hvilket fragment befinner seg. Du kan løse det slik: Vikle tråden på sneller, og legg dem oppå hverandre i hulrom. Dermed vil denne lange tråden bli kompakt, og vi vil ganske tydelig vite hvilket fragment av den er på hvilken spole.

Dette er prinsippet for å pakke genetisk tekst i kromosomer.

Og hvis vi trenger å få tilgang til ønsket genetisk tekst, kan vi bare slappe av spolen litt. Selve tråden endres ikke. Men det er såret og lagt på en slik måte at det gir en spesialisert celle tilgang til viss genetisk informasjon, som konvensjonelt er på overflaten av spolen.

Hvis cellen utfører funksjonen til blod, vil leggingen av tråden og spolene være den samme. Og for eksempel for leverceller, som utfører en helt annen funksjon, vil stylingen endres. Og alt dette vil gå i arv i en rekke celledelinger.

En annen godt studert epigenetisk mekanisme som det snakkes mest om er DNA-metylering. DNA er som sagt en lang polymersekvens, omtrent to meter lang, hvor fire nukleotider gjentas i ulike kombinasjoner. Og deres forskjellige sekvens bestemmer et gen som kan kode for en slags protein.

Det er et meningsfullt fragment av en genetisk tekst. Og fra arbeidet til en rekke gener dannes cellens funksjon. For eksempel kan du ta en ulltråd - det titter mange hår ut av den. Og det er på disse stedene at metylgruppene er lokalisert. Den utstikkende metylgruppen lar ikke synteseenzymer feste seg, og dette gjør også denne DNA-regionen mindre lesbar.

La oss ta uttrykket "du kan ikke ha nåde for å henrette". Vi har tre ord - og avhengig av oppstillingen av kommaer mellom dem, vil betydningen endres. Det samme er med den genetiske teksten, bare i stedet for ord - gener. Og en av måtene å forstå betydningen deres på er å vikle dem på en bestemt måte på en spole eller plassere metylgrupper på de riktige stedene. For eksempel, hvis "utfør" er inne i spolene, og "unnskyld" er utenfor, vil cellen bare kunne bruke betydningen av "ha nåde".

Og hvis tråden er viklet annerledes og ordet "utføre" er øverst, så blir det en henrettelse. Cellen vil lese denne informasjonen og ødelegge seg selv.

Cellen har slike programmer for selvdestruksjon, og de er ekstremt viktige for livet.

Det finnes også en rekke epigenetiske mekanismer, men deres generelle betydning er plassering av skilletegn for korrekt lesing av den genetiske teksten. Det vil si at DNA-sekvensen, selve den genetiske teksten, forblir den samme. Men ytterligere kjemiske modifikasjoner vil vises i DNA, som skaper et syntakstegn uten å endre nukleotidene. Sistnevnte vil ganske enkelt ha en litt annen metylgruppe, som, som et resultat av den resulterende geometrien, vil stikke ut til siden av tråden.

Som et resultat oppstår et skilletegn: "Du kan ikke henrettes, (vi stammer, fordi det er en metylgruppe her) for å ha nåde." Så en annen betydning av den samme genetiske teksten dukket opp.

Hovedpoenget er dette. Epigenetisk arv er en type arv som ikke er relatert til rekkefølgen til den genetiske teksten.

– I grove trekk, er epigenetikk en overbygning over genetikk?

Dette er egentlig ikke en overbygning. Genetikk er et solid fundament, fordi DNAet til en organisme er uendret. Men en celle kan ikke eksistere som en stein. Livet må tilpasse seg sine omgivelser. Derfor er epigenetikk et grensesnitt mellom en rigid og entydig genetisk kode (genom) og det ytre miljøet.

Det gjør det mulig for det uforandrede arvelige genomet å tilpasse seg det ytre miljøet. Dessuten er sistnevnte ikke bare det som omgir kroppen vår, men også hver nabocelle for en annen celle i oss.

– Finnes det et eksempel på epigenetisk påvirkning i naturen? Hvordan ser det ut i praksis?

Det er en linje med mus - agouti. De er preget av en blek rød-rosa pelsfarge. Og også disse dyrene er veldig ulykkelige: fra fødselen begynner de å bli syke av diabetes, har økt risiko for fedme, de utvikler onkologiske sykdommer tidlig, og de lever ikke lenge. Dette skyldes det faktum at et bestemt genetisk element ble inkorporert i regionen til "agouti"-genet og skapte en slik fenotype.

Og på begynnelsen av 2000-tallet satte den amerikanske vitenskapsmannen Randy Girtl opp et interessant eksperiment på denne muselinjen. Han begynte å mate dem plantemat rik på metylgrupper, det vil si folsyre og B-vitaminer.

Som et resultat, avkom av mus oppdratt på en diett høy i visse vitaminer, ble pelsen hvit. Og vekten ble normal igjen, de sluttet å lide av diabetes og døde tidlig av kreft.

Og hva var deres bedring? Det faktum at det var en hypermetylering av agouti-genet, noe som førte til fremveksten av en negativ fenotype hos foreldrene deres. Det viste seg at dette kunne fikses ved å endre det ytre miljøet.

Og hvis fremtidige avkom støttes på samme diett, vil de forbli de samme hvite, glade og sunne.

Som Randy Girtle sa, dette er et eksempel på at genene våre ikke er skjebne, og vi kan på en eller annen måte kontrollere dem. Men hvor mye er fortsatt et stort spørsmål. Spesielt når det gjelder en person.

– Finnes det eksempler på en slik epigenetisk påvirkning av miljøet på mennesker?

Et av de mest kjente eksemplene er hungersnøden i Nederland i 1944-1945. Dette var de siste dagene av den fascistiske okkupasjonen. Da kuttet Tyskland alle matleveringsruter i en måned, og titusenvis av nederlendere døde av sult. Men livet gikk videre - noen mennesker ble fortsatt unnfanget i den perioden.

Og de led alle av overvekt, hadde en tendens til overvekt, diabetes og redusert forventet levealder. De hadde veldig like epigenetiske modifikasjoner. Det vil si at arbeidet med genene deres ble påvirket av ytre forhold, nemlig den kortvarige sulten hos foreldrene.

– Hvilke andre ytre faktorer kan påvirke epigenomet vårt på en slik måte?

Ja, alt påvirker: et stykke brød spist eller en appelsinskive, en røkt sigarett og vin. Hvordan det fungerer er en annen sak.

Det er enkelt med mus. Spesielt når mutasjonene deres er kjent. Folk er mye vanskeligere å studere, og forskningsdata er mindre pålitelige. Men det er fortsatt noen korrelasjonsstudier.

For eksempel var det en studie som undersøkte DNA-metylering hos 40 barnebarn av Holocaust-ofre. Og forskere i sin genetiske kode identifiserte forskjellige regioner som korrelerte med gener som er ansvarlige for stressende forhold.

Men igjen, dette er en korrelasjon på et veldig lite utvalg, ikke et kontrollert eksperiment, der vi gjorde noe og fikk visse resultater. Men det viser seg igjen: alt som skjer med oss påvirker oss.

Og hvis du tar vare på deg selv, spesielt når du er ung, kan du minimere de negative effektene av det ytre miljøet.

Når kroppen begynner å falme, blir det verre. Selv om det er én publikasjon der det står at det er mulig, og i dette tilfellet kan vi gjøre noe med det.

– Vil endringen i en persons livsstil påvirke ham og hans etterkommere?

Ja, og det er mye bevis for dette. Dette er oss alle. Det faktum at vi er syv milliarder er et bevis. For eksempel har forventet levealder for mennesker og antallet økt med 50 % i løpet av de siste 40 årene på grunn av det faktum at mat generelt har blitt rimeligere. Dette er epigenetiske faktorer.

– Du nevnte tidligere de negative konsekvensene av Holocaust og hungersnød i Nederland. Og hva har en positiv effekt på epigenomet? Standardrådet er å balansere kostholdet, slutte med alkohol og så videre? Eller er det noe annet?

Jeg vet ikke. Hva betyr ernæringsmessig ubalanse? Hvem kom opp med et balansert kosthold? Det som for tiden spiller en negativ rolle i epigenetikk er overflødig ernæring. Vi overspiser og fett. I dette tilfellet kaster vi 50 % av maten i søpla. Dette er et stort problem. Og ernæringsbalanse er et rent handelstrekk. Dette er en kommersiell and.

Livsforlengelse, terapi og menneskehetens fremtid

– Kan vi bruke epigenetikk til å forutsi fremtiden til en person?

Vi kan ikke snakke om fremtiden, for vi kjenner heller ikke nåtiden. Og spå er det samme som å gjette på vannet. Ikke engang på kaffegruten.

Alle har sin egen epigenetikk. Men snakker vi for eksempel om forventet levealder, så er det generelle mønstre. Jeg understreker - for i dag. For først trodde vi at de arvelige egenskapene var begravet i ertene, så i kromosomene, og på slutten - i DNA. Det viste seg at tross alt ikke egentlig i DNA, men snarere i kromosomer. Og nå begynner vi til og med å si at på nivået av en flercellet organisme, tatt i betraktning epigenetikk, er tegnene allerede begravet i en ert.

Kunnskapen oppdateres kontinuerlig.

I dag er det noe slikt som en epigenetisk klokke. Det vil si at vi har beregnet gjennomsnittlig biologisk alder til en person. Men de gjorde det for oss i dag, etter modellen til moderne mennesker.

Hvis vi tar personen i går - han som levde for 100-200 år siden - for ham kan denne epigenetiske klokken vise seg å være en helt annen. Men vi vet ikke hva slags, for disse menneskene er ikke lenger der. Så dette er ikke en universell ting, og ved hjelp av denne klokken kan vi ikke beregne hvordan fremtidens person vil være.

Slike prediktive ting er interessante, underholdende og selvfølgelig nødvendige, siden de i dag gir et instrument i hånden - en spak, som i Archimedes. Men det er ikke noe omdreiningspunkt ennå. Og nå hogger vi til venstre og høyre med en spak, og prøver å forstå hva som kan læres av alt dette.

– Hva er forventet levealder for en person i henhold til DNA-metylering? Og hva betyr dette for oss?

For oss betyr dette kun at den maksimale biologiske alderen som naturen har gitt oss i dag er ca 40 år. Og den virkelige alderen, som er produktiv for naturen, er enda mindre. Hvorfor det? For det viktigste for livet er døden. Hvis organismen ikke frigjør plass, territorium og matområde for en ny genetisk variant, vil dette før eller siden føre til degenerasjon av arten.

Og vi, samfunnet, invaderer disse naturlige mekanismene.

Og etter å ha mottatt slike data nå, vil vi om et par generasjoner kunne gjennomføre en ny studie. Og vi vil helt sikkert se at vår biologiske alder vil vokse fra 40 til 50 eller til og med 60. Fordi vi selv skaper nye epigenetiske forhold – slik Randy Girtl gjorde med mus. Pelsen vår bleker.

Men du må fortsatt forstå at det er rent fysiologiske begrensninger. Cellene våre er fylt med søppel. Og i løpet av livet akkumuleres ikke bare epigenetiske, men også genetiske endringer i genomet, noe som fører til utbruddet av sykdommer med alderen.

Derfor er det på høy tid å introdusere en så viktig parameter som gjennomsnittlig lengde på et sunt liv. For usunt kan være lenge. For noen starter det ganske tidlig, men på narkotika kan disse menneskene leve opptil 80 år.

– Noen røykere lever 100 år, og folk som fører en sunn livsstil kan dø ved 30 år eller bli alvorlig syke. Er dette bare et lotteri eller handler det om genetikk eller epigenetikk?

Du har sikkert hørt vitsen om at fylliker alltid er heldige. De kan falle selv fra tjuende etasje og ikke gå i stykker. Selvfølgelig kan dette være. Men vi lærer om denne saken bare fra de fulle som overlevde. De fleste krasjer. Slik er det med røyking.

Det er faktisk folk som er mer utsatt for for eksempel diabetes på grunn av sukkerforbruk. Venninnen min har vært lærer i 90 år, og hun spiser sukker med skjeer, og blodprøvene hennes er normale. Men jeg bestemte meg for å gi opp søtsaker, fordi blodsukkeret mitt begynte å stige.

Hvert individ er forskjellig. Det er dette genetikk trengs for – et solid fundament som varer alt liv i form av DNA. Og epigenetikk, som gjør at dette svært enkle genetiske grunnlaget kan tilpasse seg sitt miljø.

For noen er dette genetiske grunnlaget slik at de i utgangspunktet er programmert til å være mer følsomme for noe. Andre er mer stabile. Det er mulig at epigenetikk har noe med dette å gjøre.

– Kan epigenetikk hjelpe oss med å lage rusmidler? For eksempel fra depresjon eller alkoholisme?

Jeg skjønner egentlig ikke hvordan. Det var en hendelse som berørte hundretusenvis av mennesker. De tok flere titusenvis av mennesker, analyserte og fant ut at etter det, med en viss matematisk sannsynlighet, har de noe, noe de ikke har.

Det er bare statistikk. Dagens forskning er ikke svart-hvitt.

Ja, vi finner interessante ting. For eksempel har vi forhøyede metylgrupper spredt over hele genomet. Hva så? Tross alt snakker vi ikke om en mus, det eneste problematiske genet vi kjenner til på forhånd.

Derfor kan vi i dag ikke snakke om å lage et verktøy for målrettet innvirkning på epigenetikk. Fordi det er enda mer mangfoldig enn genetikk. For å påvirke patologiske prosesser, for eksempel tumorprosesser, undersøkes imidlertid en rekke terapeutiske legemidler som påvirker epigenetikk.

– Er det noen epigenetiske prestasjoner som allerede brukes i praksis?

Vi kan ta kroppscellen din, som hud eller blod, og lage en zygotecelle av den. Og fra det får du deg selv. Og så er det kloning av dyr – tross alt er dette en endring i epigenetikk med uendret genetikk.

– Hvilke råd kan du gi leserne av Lifehacker som epigenetiker?

Lev for din nytelse. Du liker bare å spise grønnsaker - spis bare dem. Hvis du vil ha kjøtt, spis det. Hovedsaken er at det beroliger og gir deg håp om at du gjør alt riktig. Du må leve i harmoni med deg selv. Dette betyr at du må ha din egen individuelle epigenetiske verden og kontrollere den godt.