Hva vet vi om det første russiske stoffet mot koronavirus

2024 Forfatter: Malcolm Clapton | [email protected]. Sist endret: 2023-12-17 04:07

Avivavir-tabletter er planlagt levert til sykehus i juni.

Det første russiske stoffet mot koronavirussykdom, Avifavir, fikk godkjenning fra helsedepartementet. Utvikleren av stoffet lover at de vil sende de første partiene av stoffet til sykehus 11. juni. Vi finner ut hvor disse gule pillene kom fra, på hvilket prinsipp stoffet virker, hvilke kliniske studier det allerede har gjennomgått, og om det med sikkerhet kan sies at vi har en kur mot COVID-19.

Hvor kom det fra

Avifavir er et handelsnavn for et russisk medikament utviklet av Russian Direct Investment Fund (RDIF) og ChemRar-gruppen av selskaper. Imidlertid ble den aktive ingrediensen i stoffet ikke oppfunnet i Russland.

Dets internasjonale ikke-proprietære navn er favipiravir. Den ble utviklet av ansatte i det japanske selskapet Toyama Chemical, et datterselskap av FUJIFILM Pharmaceuticals-selskapet.

I henhold til dens kjemiske struktur er favipiravir et derivat av 6-fluoro-3-okso-3, 4-dihydropyrazin-2-karboksylsyre eller pyrazinkarboksamid. Under en screening av et kjemisk bibliotek oppdaget Toyama-ansatte at dette stoffet kan ha aktivitet mot influensaviruset: når det kommer inn i celler infisert med viruset, blir favipiravir til en aktivert form som hemmer aktiviteten til et viktig viralt enzym, RNA- avhengig RNA-polymerase.

Hvis RNA-polymerase slås av, mister influensavirus evnen til å skrive ut arvestoffet sitt, RNA, i infiserte celler. Som et resultat stopper produksjonen av viruset som allerede har kommet inn i cellene. Dette er det unike med stoffet - vanligvis kan antivirale medisiner bare forhindre at virus kommer inn i cellene.

RNA-avhengig RNA-polymerase finnes ikke bare i influensavirus, men også i alle RNA-virus. Dessuten er det katalytiske domenet til RNA-polymerase - dette er navnet på den delen av molekylet som enzymet i prinsippet kan virke takket være - strukturert på samme måte i alle RNA-virus. Og siden favipiravir binder seg nøyaktig til det katalytiske domenet til RNA-polymerase, hadde japanerne grunn til å betrakte dette stoffet som et bredspektret antiviralt middel.

Toyama-ansatte registrerte favipiravir under Avigan-varenavnet og begynte å undersøke det lovende stoffets aktivitet på RNA-virus fra influensa A- og B-virus til ebola. Resultatene var blandede. For eksempel, når det gjelder ebola-viruset, viste det seg at stoffet virket på aper, men når det ble brukt på mennesker, var resultatet ikke særlig imponerende. På den ene siden var dødeligheten hos 73 pasienter fra Guinea som fikk favipiravir lavere enn hos pasienter som ble prøvd på andre måter. På den annen side var forskjellen ikke så stor – 42,5 prosent mot 57,8 prosent – så det kan ikke garanteres at dette ikke bare er en tilfeldig tellende artefakt på grunn av at utvalget av pasienter var svært lite. Imidlertid har den guineanske regjeringen godkjent dette stoffet som standardbehandling for ebolaviruset.

I stoffets hjemland, i Japan, lyktes Avigan først i 2014 - og bare mot nye stammer av influensaviruset. Avigan har ikke blitt brukt mot sesonginfluensa.

Dessuten ble stoffet godkjent ikke bare mot den "nye" influensaen, men utelukkende for situasjoner der eksisterende antivirale legemidler var ineffektive - det vil si som en siste utvei. I seks år fra godkjenningsøyeblikket har en slik situasjon ikke oppstått en gang, slik at stoffet aldri ble brukt i sammenheng med en ekte influensaepidemi.

En gjennomgang av 29 kliniske studier (4 299 deltakere), hvorav seks var fase 2- og 3-studier (som allerede har evaluert medikamentets effekt), fant at favipiravir "viser en gunstig sikkerhetsprofil", med 0,4 prosent av alvorlige bivirkninger. Likevel gjenstår det fortsatt problemer med sikkerheten til stoffet.

Japanske forskere som studerte mulighetene for å bruke stoffet ved alvorlig influensa, understreket at Avigan er kontraindisert hos gravide kvinner: stoffet hadde teratogene og embryotoksiske effekter på dyr. Andre mulige problemer inkluderer nedsatt appetitt, kvalme, oppkast, en økning i konsentrasjonen av urinsyre i blodet (hyperurikemi) og leverskade.

Favipiravir og COVID-19

I mars 2020 sa Zhang Xinmin, direktør for National Center for Biotechnology Development, som er en del av det kinesiske helsedepartementet, at favipiravir "har vist god klinisk effekt mot den nye koronavirussykdommen (COVID-19)." I følge minst en åpen, ikke-randomisert studie ble 35 kinesiske pasienter med koronavirussykdom som fikk favipiravir (studien sa ikke hvilket medikament det var snakk om - den originale Avigan eller et kinesisk medikament med samme aktive ingrediens) raskere og led mindre fra komplikasjoner enn 45 pasienter som ble behandlet med andre legemidler (lopinavir og ritonavir).

Effekten av stoffet mot COVID-19 blir for tiden evaluert i kliniske studier i Japan. 9. april kunngjorde FUJIFILM starten på den andre fasen av Avigan kliniske studier, som vil finne sted i USA, som vil involvere 50 pasienter med koronavirussykdom. I følge noen utenlandske data ble favipiravir testet i 16 flere kliniske studier i april-mai, men det er ikke en eneste fullført klinisk studie som viser at favipiravir eller Avigan er effektive mot koronavirussykdom.

Russisk stoff

Enhver medisin består av et aktivt stoff og et fyllstoff (ferdig doseringsform). Det russiske antivirale stoffet inneholder samme aktive ingrediens som det japanske stoffet - det vil si 200 milligram favipiravir per tablett. Som i en samtale med "N + 1" påpekt av representanten for det russiske direkteinvesteringsfondet Arseniy Palagin, er fyllstoffet til det russiske stoffet sitt eget. Instruksjonene sier at hjelpestoffene inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium, kolloidalt silisiumdioksid, magnesiumstearat og povidon K-30. Patentbeskyttelsesperioden for den originale japanske Avigan utløp i 2019, så stoffet kan betraktes som et lovlig produsert generisk.

Russiske kliniske studier av Avifavir er heller ikke ferdige ennå. Fullførte bare den første og andre fasen av en multisenter randomisert studie, bekrefter samtalepartneren "N + 1" fra RDIF. Det første stadiet involverte 60 personer - 20 av dem ble inkludert i kontrollgruppen, som ble behandlet med standardmetoder. Data om alderssammensetning og alvorlighetsgrad av tilstanden til forsøkspersonene ble ikke avslørt.

Her er hva utviklerne selv rapporterer om resultatene av disse testene:

• nye bivirkninger i tillegg til de som japanerne registrerte for mange år siden, avslørte de ikke;
• etter fire dagers behandling testet 65 prosent av personene i forsøksgruppen negative for koronavirus (i kontrollgruppen var slike tilfeller omtrent 30 prosent);
• etter tre dager gikk 68 prosent av personene fra forsøksgruppen tilbake til normal temperatur (i kontrollen skjedde det på den sjette dagen).

Helsedepartementet godkjente starten på den tredje fasen av Avifavir-studiene 1. mai 2020. I dette stadiet, ifølge dataene på nettstedet til Statens legemiddelregister, vil totalt 390 personer måtte delta. De samme dataene viser at favipiravir testes av ytterligere to russiske selskaper: Drugs Technology (en del av R-Pharm-gruppen) og Promomed. Begge selskapene begynte å teste i slutten av mai.

Selv om forsøkene ikke er fullført og kun delvise data om effektiviteten er kjent, tillot Helsedepartementet registrering av stoffet før tidsplanen - i henhold til den fremskyndede prosedyren vedtatt under RF-regjeringens dekret av 3. april 2020 nr. 441 Dette dekretet sier at "en reduksjon i omfanget av undersøkelser" er tillatt "under forholdene med trusselen om fremveksten og elimineringen av en nødsituasjon ".

Så produsenten lover allerede å bringe de første partiene med tabletter til sykehus innen slutten av neste uke.

Instruksjonene for stoffet sier at det er "utarbeidet på grunnlag av en begrenset mengde kliniske data om bruken av stoffet og vil bli supplert etter hvert som nye data blir tilgjengelige." Imidlertid er kontraindikasjoner allerede identifisert. Som i tilfellet med japanske Avigan, er dette planlegging av graviditet, graviditet og ammingsperioden – det generiske er også potensielt teratogent. Pasienter med gikt og hyperurikemi bør bruke medisinen med forsiktighet. I tillegg ble listen over kontraindikasjoner for det russiske generiske stoffet supplert med overfølsomhet overfor det aktive stoffet, alder opp til 18 år, alvorlig lever- og nyresvikt.

Legemidlet vil ikke bli levert til apotek: i henhold til instruksjonene kan legemidlet bare brukes på sykehus.

Hva er bunnlinjen

Avifavir er et generisk legemiddel av Favipiravir, som har en distinkt virkningsmekanisme og er under kliniske studier i Russland og i utlandet.

Resultatene av mellomliggende kliniske studier viser at stoffet er lovende: det var mulig å bestemme den terapeutiske effekten, å dømme etter uttalelsene fra utviklerne, på de små prøvene som de klarte å teste det. Men før kliniske studier er fullført og resultatene deres er publisert i fagfellevurderte internasjonale tidsskrifter, kan vi ikke være helt sikre på at Avifavir virkelig hjelper mot koronavirussykdom. Pressetjenesten til ChemRar, utvikleren av stoffet, svarte ikke på N + 1s spørsmål på tidspunktet for publisering av denne teksten.

Nå har vi ikke medisiner som målrettet og effektivt kan virke mot SARS - CoV - 2-viruset. Alle søkere til denne tittelen nå er stoffer kjent før fremveksten av det nye koronaviruset, som i kliniske studier (som nettopp har begynt) konsekvent har vist en form for positiv effekt med en rekke begrensninger. Det er to av dem akkurat nå.

Den første er Remdesivir, som kom på forsidene i mai, et medikament som allerede før COVID-19-epidemien var ment å behandle en annen koronavirusinfeksjon, Midtøstens luftveissyndrom (MERS). Den amerikanske regulatoren godkjente klinisk bruk av Remdesivir uten å vente på den formelle slutten av legemiddelforsøkene - tilstedeværelsen av en stabil effekt i foreløpige forskningsdata overbeviste medisinske tjenestemenn. Denne situasjonen ble sammenlignet med tidlig registrering av AZT, det første HIV-legemidlet.

Samtidig har Remdesivir aldri hevdet status som en "sølvkule": tester viser at personer med alvorlige symptomer - som trenger kunstig ventilasjon av lungene, kan det ikke hjelpe, og for de med lettere symptomer reduserer det tiden med sykdom med fire dager. Mange andre effekter - for eksempel reduksjon i dødelighet av sykdommen sammenlignet med andre legemidler - ble ikke vist med statistisk signifikans i disse forsøkene. Utvalget av Remdesivir-studier, rapportert i slutten av mai av New England Journal of Medicine, var 1059 personer.

Elena Verbitskaya Leder for Institutt for biomedisinsk statistikk ved St. Petersburg State Medical University oppkalt etter akademiker I. P. Pavlov.

60 fag - er det mye eller lite?

Antall personer som kreves for å teste effektiviteten til stoffet, beregnes ved hjelp av spesielle formler som tar hensyn til mange variabler: for eksempel egenskapene til indikatorene som skal tas i betraktning, deres spredning, nivået av avvik fra indikatorene. indikatorer for kontrollgruppen, som vil anses som klinisk signifikante.

Det tildeles indikatorer som vil bli tatt hensyn til under testene. Den viktigste er som regel dødelighet. Ved luftveisinfeksjoner brukes integrerte indikatorer som tar hensyn til for eksempel antall dager med feber, tiden på intensiv eller intensivavdeling, på mekanisk ventilasjon og hoste. Alle konverteres til poeng i henhold til en bestemt formel, og deretter blir poengene til forsøksgruppen sammenlignet med poengene til kontrollgruppen.

For noe forskning vil 20 fag være nok. For noen er ikke 2000 nok.

Pilotforsøk i små grupper kan utføres før kliniske studier. Det er ikke uvanlig for en situasjon hvor en effekt funnet på en gruppe på flere dusin personer senere "eroderer" i store grupper.

Favipiravir, som Remdesivir, ble ikke opprinnelig utviklet som et middel spesifikt mot det nye koronaviruset. Legemidlet for mange år siden – så mye at patentet for det allerede er utløpt – ble tilpasset behandling av influensa (strengt nye virus, ikke sesongsykdommer) og testet mot ebola- og zika-virus.

Ja, russiske forskere ser ut til å ha klart å fange effekten av bruken av det i behandlingen av COVID-19 - men så langt på et lite utvalg på 60 personer er det ingen detaljert informasjon om metodene for seleksjon og sammensetning av disse.

Så vi ser ut til å ha piller. Og for å være sikker på at dette virkelig er en medisin, må du vente litt til.

Koronavirus. Antall infiserte:

243 093 598

i verden

8 131 164

i Russland Se kart